胺类化合物在化学、药死一火学和死活一火学中饰演着紧迫扮装sex5，它们不仅世俗利用于药物遐想、催化反应、环境混浊科罚等限度，况兼其酸碱性率直接影响分子的融解度、生物利费用和代谢路线。因此，准确接洽胺类分子的 pKa 值，关于聚拢其酸碱行径和调控其化学反应性具有紧迫真谛。pKa 值反馈了分子在水溶液中的酸性或碱性强度，时常通过实验测定，但实验技艺时时受到溶剂效应、温度、离子强度等成分的影响，且关于复杂分子的测定具有较大的挑战。因此，基于量子化学经营的表面接洽成为了连年来贪图的热门之一，尤其是高精度经营技艺如Gaussian软件的利用，提供了一种可靠的表面器具。

胺类分子时常包含氮原子，并具有一个或多个可接受氢离子的氨基团。胺类分子的酸碱性质时常推崇为其在水溶液中与氢离子（H⁺）的联接或解离经过，即酸碱均衡反应。举例，一级胺（RNH₂）在水中与氢离子反应变成铵离子（RNH₃⁺）。在该经过中，胺类分子通过质子化作用（氢离子联接）推崇出碱性。胺类分子的 pKa 值界说为其氨基团解离（或接受氢离子）的酸碱均衡常数。

胺类分子的 pKa 值受到多种成分的影响，包括分子的结构（如取代基、环结构、电子效应等）、溶剂的极性、温度和分子的构象变化等。时常，胺类化合物的 pKa 值边界从 9 到 12 阁下，但这一边界会因分子里面的电子效应、氢键作用等成分而有所变化。准确接洽这些值不仅有助于聚拢胺类分子的酸碱性，还能匡助遐想更具生物活性的分子或优化分子在水相中的雄厚性。

Gaussian 软件是当今最世俗使用的量子化学经营器具之一，它约略通过各式量子化学技艺模拟分子的结构、性质以及反应机理。在经营 pKa 值时，Gaussian 软件通过密度泛函表面（DFT）、Hartree-Fock (HF) 技艺、多体扰动表面（MP2）以及更高精度的成立交互（CCSD）等技艺进行分子结构优化和能量经营。这些技艺约略提供准确的电子结构信息，为经营 pKa 值提供表面维持。

使用量子化学技艺精准经营胺类小分子的 pKa 值时，存在一些时间和表面上的难点。以下是主要的一些挑战：

溶剂效应的接头

胺类分子的 pKa 值是溶液中的酸碱均衡常数，因此溶剂效应酬 pKa 值的影响相配大。量子化学技艺时常是在气相中进行的，而在气相中的经营无法径直反馈溶剂效应。因此，需要引入溶剂化模子（如极性溶剂模子、PCM、SMD 等）来估算溶剂效应，但这些模子时常只可访佛溶剂环境，而无法透顶精准地模拟真确溶剂对酸碱反应的影响。

氢离子的处理

pKa 值的经营施行上是经营氢离子的解离经过。量子化学经营时常条件对氢离子的行径进行精准模拟，尤其是在有机分子中，氢离子的解离时时触及复杂的互相作用，如氢键、分子间力等。对这些景观的精准建模仍然具有挑战性。

构象依赖性

胺类分子的结构可能会影响其酸碱性质。不同的构象可能导致氢离子的解离能量有所不同，因此需要对分子的多种构象进行经营，并找到最愚顽量构象。然而，在大分子或复杂溶剂环境中，构象的优化和筛选也相配复杂且经营量大。

电子干系效应

胺类分子的酸碱行径触及到电子的从头分散和共振效应。量子化学经营中的电子干系效应（如电子交换-关联能量）对精准接洽 pKa 值至关紧迫，但这些效应需要高精度的波函数技艺来处理，如多体效应（多体波函数技艺）或高阶的密度泛函技艺。高精度的经营时常需要较大的经营资源，颠倒是在经营分子的多体电子效当令。

经营精度和技艺的聘用

用于量子化学经营的技艺（如 DFT、HF、MP2、CCSD 等）各有优纰谬。聘用合适的经营技艺和基组关于赢得准确的 pKa 值相配紧迫。较初级别的技艺可能无法捕捉到复杂的电子结构效应，而高精度技艺可能会导致经营资本过高，因此需要均衡精度和经营效果。

酸碱反应的均衡

经营 pKa 值条件对酸碱均衡进行全面分析，时常触及到化学反应的解放能变化，这不单是是经营单一反应物和居品的能量互异，还要接头过渡态的能量妥协离经过中的统统中间态。在许厚情况下，反应旅途的聘用和过渡态的笃定也加多了经营的复杂度。

本案例遐想DAP-2H电离的热力学轮回，扶植高精度完备基(Complete Basis Set， CBS)技艺CBS-QB3经营了DAP-2H分子的酸碱性pKa。经营截至稳当实验预期，这成绩于咱们选定了更崇高的高精度热力学经营技艺。

图1 2，3-二氨基吩嗪(DAP) 和DAP2H优化后的结构以及的氧化修起反应

DAP-2H的pKa经营

在如表1所示的经营级别下，辞别经营各个分子/离子的吉布斯解放能。字据图2 所述热力学轮回，经营DAP-2H的酸碱性pKa。

表1 DAP-2H的pKa经营泛函/基组/溶剂模子

分子/离子种类

泛函/基组

溶剂模子

DAP-2H(gas)

CBS-QB3

DAP-H-(gas)

CBS-QB3

DAP-2H(gas)

M052X/6-31G*

DAP-H-(gas)

M052X/6-31G*

DAP-2H(sol)

M052X/6-31G*

SMD(隐式溶剂)

DAP-H-(sol)

M052X/6-31G*

SMD(隐式溶剂)

图2 pKa经营的热力学轮回

DAP-2H的pKa经营分析

字据图所述热力学轮回[54]，可得pKa的经营公式如下：

ΔGsolno=ΔGgaso+ΔGsolv(H+)+ΔGsolv(A-)-ΔGsolv(HA)

(1)

pKa=ΔG*soln/RTln(10)

(2)

ΔG*soln=ΔGsolno+1.89Δn

(3)

此经营技艺经营pKa时，Ggas(H+)与ΔGsolv(H+)收受了实验值，由底下公式(4)径直经营pKa:

pKa=[Ggas(A-)-Ggas(HA)+ΔGsolv(A-)-ΔGsolv(HA)-269.0]/1.3644 (4)

Ka(5，10-Dihydrophenazine-2，3-diamine)

Ggas(DAP-2H)

-682.376788

Haretee

Ggas(DAP-H-)

-681.814079

Haretee

Gsolv(DAP-2H)

-0.026523949

Kcal/mol

Gsolv(DAP-H-)

-0.106513784

Kcal/mol

Ggas(H+)

-6.28

Kcal/mol

Gsolv(H+)

-264.61

Kcal/mol

ΔG*soln

32.62

Kcal/mol

pKa

23.91

表2 DAP-2H的pKa

如表 2 所示，经营赢得DAP-2H的pKa为23.91sex5，雄伟于水的pKa(15.6)，阐发注解在水性溶剂环境下，DAP与水分子反应赢得DAP-2H分子而雄厚存在。